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美国科学家从《白介素2焕发青春》想到氢气医学面临的困境
来源:氢分子产业网 发表时间:2017-8-31 19:50:23 阅读:3819

大多数人都知道,氢气医学推广的关键是临床研究证据,这似乎不是太难的问题。但是尽管我们已经也呼吁了多年,为什么一直没有取得很大进展,至今仍然是短板一块。今天看到《自然》对白介素2治疗自身免疫疾病药物的介绍,联想到氢气医学。

任何一种新的思路,都会遇到白介素2类似的遭遇。氢气虽然没有如白介素2那样的副作用,但是遇到另外一种尴尬,就是缺乏商业利润保证的驱动力。药物公司对某种新药研究的原始动力绝对不是临床治疗效果,而是背后巨大的商业利润,如果没有了利润的驱动,即使这种药物能有效治疗疾病,也不会受到他们的青睐。氢气虽然安全,氢气虽然能治疗疾病,甚至都有了许多临床研究证据,但是仍然不会,将来可能也不会受到大型医药公司的积极投入,因为投入研究只是给天下苍生提供了一种简单可行的疾病预防治疗方法,但不能给投入者带来滚滚财源。所以有人说,氢气如果能治疗疾病,直接做临床研究不就可以了,现在的研究能力,证明这个非常容易。但是我们不要忘记,谁来投入巨资开展这样的临床研究。

Treg细胞是1995年被发现的,这是免疫反应调节的关键成员,是免疫刹车细胞。免疫炎症反应对机体防御外来入侵十分重要,但是过度炎症反应则会伤害自身,因此免疫系统还有一套免疫刹车系统,其中Treg细胞就是这种系统中的关键细胞成员。如果免疫反应没有得到有效控制,可以导致炎症相关疾病,甚至发生自身免疫性疾病,在研究这个Treg细胞过程中,很快有人发现用于肿瘤治疗的白细胞介素2在小剂量情况下可以激活这种细胞。后来也有人提出用白细胞介素2激活Treg细胞治疗自身免疫性疾病。但是由于临床上用这种药物治疗癌症时容易发生非常严重的副作用,导致很多学者对白介素2敬而远之,直到20多年后的今天,通过小心翼翼的小规模临床试验,才逐渐克服了恐惧,扭转了态度,重新燃起对这个药物的极大热情。

调节 T 细胞(Treg 细胞),是一类调控机体免疫功能的细胞群,能维持免疫系统对自身成分的耐受,使机体保持免疫稳态。这类细胞以表达Foxp3CD25CD4 为细胞表型特征。最近药物研究对Treg 细胞的兴趣突然大增加,纷纷投入巨量经费竞争相关药物研发。《自然》最近撰文介绍这个领域的情况。

2017724日,印第安纳州礼来制药公司宣布将出资4亿美元支持开发一种药物进入临床试验,这种药物具有刺激Treg细胞的效应。1月赛尔基因公司也宣布用3亿美元收购一家研发同样药物的公司。也有另外一些小型公司和大型公司对类似策略的药物感兴趣,解决自身免疫性疾病涉及多种重要疾病,如多发性硬化、一型糖尿病、红斑狼疮和类风湿关节炎等。皮埃尔与玛丽•居里大学免疫学家David Klatzmann是研究Treg细胞,也是巴黎ILTOO公司的顾问,他说,这个领域正处于疯狂状态,竞争已经非常激烈,将会是令人激动的。

T细胞是免疫系统的重要成员,尤其是对体外入侵者的战斗中发挥关键作用。T细胞本身也分为多种类型,每种类型拥有不同的技能。Treg细胞的关键作用是抑制免疫反应,这对于避免发生自身免疫非常重要。自身免疫疾病患者经常存在Treg细胞活性降低,科学界猜测如果能激活这种细胞将可以治疗自身免疫疾病。为提高Treg细胞活性,许多研究人员把希望放在一种经典细胞因子,这种细胞因子就是大名鼎鼎的白血病介素2 IL-2),这里想起著名曹雪涛院士硕士期间写的《白细胞介素2基础与临床》。大量研究发现,高剂量介素2可以刺激攻击入侵者的效应T细胞。1992年,美国FDA曾经批准将白介素2用于癌症治疗,就是基于该分子能促进抗肿瘤免疫反应。但是在低剂量情况下,一般这种剂量是高剂量的1/10以下,白介素2对效应T细胞作用很弱,但可以激活Treg细胞。

这是1990年代就发现的现象,但是一些研究人员坚决拒绝用白介素2治疗自身免疫疾病的想法,即使这种剂量非常低。高剂量治疗肿瘤时白介素2的毒性非常大,甚至会致命。澳大利亚国家大学免疫学家Di Yu说,开始时许多学者害怕使用白介素2,他们对白介素2有痛苦记忆。这种担心逐渐被一些效果不错的小型临床试验消除。最早在2011年,两个临床试验证据表明这种思路是可行的。其中一个是对移植物抗宿主病,这种疾病可以发生在骨髓移植患者,移植骨髓生成的免疫细胞对宿主发生攻击。另外一个试验是丙肝病毒感染导致的自身免疫紊乱。研究人员也进行了一型糖尿病和红斑狼疮的临床试验。试验结果表明,相对过去治疗肿瘤的高剂量有明显毒性,低剂量对患者的安全性非常高。尽管如此,仍然有人担心白介素2的特异性,这种细胞因子对效应T细胞有刺激作用,自身免疫疾病患者这种细胞活性相对比较强,低剂量也有激活的可能。加州大学旧金山分校免疫学家Jeffrey Bluestone认为,这个领域已经很成功,但仍然充满挑战。因为你无法清楚知道,你只激活了Treg细胞,绝不影响其它效应。

许多药物公司的兴趣是对白介素2进行改造,使其作用更有特异性。利来公司4亿投入给Nektar Therapeutics,就是因为他们对白介素2进行了化学修饰,这可以降低和效应T细胞的结合。赛尔基因收购的Delinia是通过对白介素2进行突变实现同样的目标。

也有学者探索不同的策略,例如从患者血液中采集Treg细胞,体外进行扩增激活,然后回输给患者。也有对Treg细胞进行工程化改造,以提高这种细胞识别目标分子并关闭自身免疫反应的能力。基础研究科学家则对Treg细胞开展更深入研究,如孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学家Hongbo Chi研究Treg细胞和其它T细胞的不同代谢特点。纽约纪念斯隆凯特林癌症中心免疫学家Alexander Rudensky最近刚发现了Treg细胞存在新的亚型。新药研究的主要动力是商业利润驱动,这也给基础研究提供了机遇。

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